En 2004, il a joué le rôle principal de la pièce de théâtre adaptée du film, Quand Harry rencontre Sally avec Alyson Hannigan dans le rôle de Sally

 à l'acteur Ian Ziering, avant de jouer Dylan McKay, un fils de millionnaire. La série est rapidement devenue un succès. En 1992, il a joué le rôle Marcel Pike dans le film Buffy, tueuse de vampires et celui de John Hunter dans Terminal Bliss. Luke Perry était déjà devenu très populaire auprès des jeunes dans les années 1990. En 1994, il joue Lane Frost dans le film 8 secondes.
Dans une tentative de trouver des rôles plus matures, il décide de quitter Beverly Hills 90210 en 1995. Dans la même année, il joue son propre rôle dans le film italien Vacanze di Natale '95. Puis il a joué le rôle principal de Chris Anderson dans le film Normal Life et dans d'autres films indépendants tels que American Strays, Invasion, Riot, Le Prix de l'indiscrétion et Lifebreath. Après un petit rôle dans le film Le Cinquième Elément, il est retourné dans Beverly Hills 90210 en 1998 pour des raisons financières. Mais il est crédité en tant que "Guest-Star".
Parallèlement, il joue dans les films Armés et dangereux, The Florentine, Cyclone et Attention Shoppers. En 2000, Beverly Hills 90210 se termine après dix saisons. En 2001, Luke Perry joue dans les films Triangle Maudit, Dumber than Dirt et Stratégiquement vôtre avant de revenir à la télévision dans dix épisodes de la série Oz, dans lequel il a effectué une scène frontale nue, dans le rôle du Révérend Jeremiah Cloutier. Entre 2002 et 2004, il joue le rôle de Jeremiah dans la série du même nom.

En 2004, il a joué le rôle principal de la pièce de théâtre adaptée du film, Quand Harry rencontre Sally avec Alyson Hannigan dans le rôle de Sally. En 2005, Perry a été répandu pour être dans le film, Le Jour des morts vivants 2 : Contagium, mais ne semble pas être dans le film. Il joue dans un épisode de Will et Grace et apparait dans trois épisodes de Ce que j'aime chez toi aux cotés de son ex-partenaire de Beverly Hills 90210, Jennie Garth. Après avoir tourné dans deux téléfilms de science-fiction, Supernova et Descente en Enfer, il décroche un rôle dans la série Windfall : Des dollars tombés du ciel centrée sur un groupe d'amis qui gagnent à la loterie. Il joue Peter Schaefer. Mais la série est annulée après une première saison de treize épisodes1. L'année suivante, l'acteur rebondit déjà dans la série John from Cincinnati en interprétant Linc Stark. Mais la série est annulée après dix épisodes à cause de faible audiences2.
En 2008, Luke Perry annonce qu'il ne souhaite pas revenir dans la suite de Beverly Hills 90210 nommée 90210 Beverly Hills : Nouvelle Génération. Il a déclaré dans un magazine à propos du mauvais garçon, Dylan McKay «Je vais être lié avec lui jusqu'à ce que je meurs, mais c'est vraiment très bien. J'ai créé Dylan McKay. Il est à moi», mais il a révélé qu'il ne reprendra certainement pas son rôle dans le spin-off. «Il faut se pencher sur toutes ces offres et je ne veux pas dire quelque chose de mauvais à propos d'elle, mais de façon créative, c'est quelque chose que j'ai fait avant et je ne sais pas comment il me sera utile si je le fais à nouveau. » Il a finalement révélé une des principales raisons pour lesquelles il ne voulait pas faire partie de ce renouveau, en citant le producteur Aaron Spelling. «La différence entre CW apporter quelque chose de nouveau et d'Aaron Spelling faire quelque chose en retour est significatif,» dit-il. "Et je ne peux pas le faire sans